• 耐药新选择——PI3Kα抑制剂+CDK4/6抑制剂+内分泌治疗

2024年3月25日，国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）公示了一款磷脂酰肌醇3-激酶（PI3Kα）抑制剂GDC-0077（即inavolisib）被纳入拟突破性治疗品种，拟定适应症为：Inavolisib与哌柏西利和内分泌疗法联合用药适用于治疗PIK3CA突变、激素受体（HR）阳性、人表皮生长因子受体2（HER2）阴性、局部晚期或转移性乳腺癌成人患者。

图1 Inavolisib被纳入拟突破性治疗品种（CDE官网）

• 耐药罪魁之一——PIK3CA基因突变

HR+/HER2-型乳腺癌的相关研究显示，约40%早期患者及28%（104/364）转移性患者中可检测到PIK3CA基因突变（编码PI3K催化亚基p110α）^[1,2]，此突变可导致乳腺癌最常见的病理特征——PI3K/Akt信号通路激活，不仅是乳腺癌发生的重要因素，而且也是内分泌抵抗的关键机制^[3]。

目前，PIK3CA基因突变已被作为治疗靶点，FDA已批准PI3K抑制剂阿培利司(alpelisib)联合氟维司群用于ER+/HER2-/PIK3CA突变的晚期乳腺癌。

图2 PI3K/Akt通路通过关键介质/通路调控多种癌症的生物过程[3]

• 拟突破性治疗品种的纳入依据——3期试验INAVO120

Inavolisib被纳入拟突破性治疗品种，离不开INAVO120研究（NCT05894239)的积极结果^[4]，该试验旨在评估Inavolisib联合哌柏西利和氟维司群（vs哌柏西利和氟维司群）一线治疗PIK3CA突变/HR+/HER2-的局部晚期或转移性乳腺癌患者的安全性和有效性，2023年12月公布的最新结果为：

1.疾病进展和死亡风险降低了57%：Inavolisib联合哌柏西利和氟维司群的PFS（无进展生存期）为15个月 (对照组为7.3 个月, 95% CI: 0.32-0.59，p<0.0001)，且此获益在各亚组中一致。

2.总生存期（OS）数据尚未成熟，但已观察到积极趋势。

3.其他次要终点的可用数据显示：客观缓解率、缓解持续时间和临床获益率均有临床意义的增加。

图3 INAVO120研究结果[4]

Inavolisib是一种可口服的靶向药物，在体外可高效抑制PI3Kα异构体，并导致突变PI3Kα的特异性降解，因此拥有给药便利、耐受性良好、疾病控制持久并可能改善预后等特点^[4]，结合INAVO120研究的积极结果，我们有理由期待PI3K抑制剂改善PIK3CA突变乳腺癌患者的治疗方式。

HR+/HER2-型乳腺癌是晚期乳腺癌最常见的分型，患者在出现内分泌治疗耐药后的标准选择为：CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗。药物治疗无法避免耐药，对于无法在此联合治疗中获益的患者，可选择的应对策略之一是联合靶点明确的其他靶向药物治疗，如PI3K抑制剂^[5]。

满含期待，生生不息！我们希望有进一步的数据公布，助力PI3K抑制剂造福更多难治性乳腺癌患者。

*以上文章仅供专业人士参考

文献引用

[1] He Y, Sun MM, Zhang GG, Yang J, Chen KS, Xu WW, Li B. Targeting PI3K/Akt signal transduction for cancer therapy. Signal Transduct Target Ther. 2021 Dec 16;6(1):425. doi: 10.1038/s41392-021-00828-5. PMID: 34916492; PMCID: PMC8677728.

[2]Mosele F, Stefanovska B, Lusque A, et al. Outcome and molecular landscape of patients with PIK3CA‑mutated metastatic breast cancer[J]. Ann Oncol, 2020, 31(3): 377‑386. DOI: 10.1016/j.annonc.2019.11.006.

[3] Arafeh R, Samuels Y. PIK3CA in cancer: the past 30 years [J]. Semin Cancer Biol, 2019, 59: 36‑49. DOI: 10.1016/j.semcancer.2019.02.002.

[4] https://www.roche.com/media/releases/med-cor-2023-12-08

[5]晚期乳腺癌内分泌治疗的研究进展[J].中国医刊, 2024,59(1): 4-7. DOI: 10.3969/j.issn.1008-1070.2024.01.002.